La scoliose congénitale (SC) est une malformation rare et potentiellement mortelle de la colonne vertébrale caractérisée par la présence de malformations vertébrales congénitales. Sa fréquence est estimée à 0,5-1 cas pour 1 000 naissances vivantes. Son étiologie est multifactorielle et implique des facteurs génétiques et environnementaux qui restent mal caractérisés. La formation de la colonne vertébrale est un processus complexe médié par les interactions entre la notochorde et les somites. Les mutants du poisson-zèbre au niveau des gènes de la notochorde développent des phénotypes similaires à la SC, ce qui en fait d’excellents candidats pour la SC chez l’homme.
Nous émettons l’hypothèse que des anomalies des gènes de la notochorde prédisposent à la scoliose congénitale chez un sous-groupe de patients humains. Ce projet consiste à étudier le rôle des mutations affectant les gènes de la notochorde dans l’étiologie de la SC chez des cohortes humaines. Nous allons mener : (a) des analyses génétiques de 1 519 gènes de la notochorde dans des données de séquençage complet de l’exome et du génome provenant de 1 400 cas sporadiques de SC, 310 trios SC et 3 745 témoins, (b) des analyses de reséquençage ciblées des régions codantes, des promoteurs putatifs et des régions non traduites des gènes présentant une charge mutationnelle significative dans 50 familles SC et 300 cas sporadiques de SC (c) une validation fonctionnelle des variants associés à la SC à l’aide du modèle du poisson-zèbre.
Cette étude permettra d’identifier de nouveaux facteurs génétiques prédisposants et de découvrir de nouveaux mécanismes pathogènes affectant le développement de la notochorde dans la pathogenèse de la SC. Une meilleure compréhension de la pathogenèse de la SC pourrait aider à développer de meilleures stratégies de prévention et de conseil dans les familles à risque.