Au cours du développement embryonnaire, l’œsophage et la trachée se développent à partir de la partie antérieure de l’intestin antérieur (IA). Une perturbation de la séparation de l’IA en deux tubes distincts entraîne des malformations telles que l’atrésie de l’œsophage et la fistule trachéo-œsophagienne (AO). Les mécanismes qui sous-tendent le développement embryonnaire et fœtal de l’AO sont mal compris. Ce projet vise à comprendre les mécanismes à l’origine de l’AO.
Notre laboratoire se concentre sur la génération de l’épithélium œsophagien et respiratoire mature en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) saines et dérivées de patients afin de mieux comprendre les voies de signalisation impliquées dans le développement normal et anormal de l’œsophage et de la trachée.
L’objectif 1 du projet analysera si l’expression de SOX2 dans l’intestin antérieur est régulée par de longs ARN non codants et/ou si l’expression de SOX2 est régulée épigénétiquement. Ces mécanismes pourraient être impliqués pour expliquer les différences dans l’expression des gènes qui ne sont pas observées au niveau génomique chez les patients avec AO.
L’objectif 2 testera l’hypothèse selon laquelle une faible expression de SOX2 dans l’intestin antérieur entraîne un développement anormal de l’œsophage et un maintien anormal de l’identité de l’œsophage en utilisant des siRNA dans des iPSC sains pour diminuer de façon transitoire l’expression de SOX2 dans l’intestin antérieur.